La
inflamación (del latín inflammatio: encender, hacer fuego) es la forma de
manifestarse de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecífica
frente a las agresiones del medio, y está generada por los agentes
inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre solo en tejidos conectivos
vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente
dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. Se considera por tanto un
mecanismo de inmunidad innata, estereotipado, en contraste con la reacción
inmune adaptativa, específica para cada tipo de agente infeccioso.
La
inflamación se identifica en medicina con el sufijo -itis. El mayor problema
que surge de la inflamación es que la defensa se dirija tanto hacia agentes
dañinos como a no dañinos, de manera que provoque lesión en tejidos u órganos
sanos.
Agentes inflamatorios
Agentes
biológicos: bacterias, virus, parásitos, hongos; las células de mamíferos
disponen de receptores que captan la presencia de microbios; entre los
receptores más importantes están los receptores de tipo Toll, que detectan la
presencia de bacterias, virus y hongos, y desencadenan vías de señalización que
estimulan la producción de diferentes mediadores;
Agentes
o condiciones que producen necrosis de los tejidos afectados: las células
necróticas liberan moléculas que activan la respuesta inflamatoria, como ácido
úrico, ADP o incluso ADN; entre estos agentes tenemos:
Agentes
físicos: radiaciones, frío, calor, rayos UV.
Agentes
químicos: venenos, toxinas.
Traumatismos
y cuerpos extraños, que inducen inflamación porque dañan los tejidos (necrosis)
o aportan microbios;
Alteraciones
vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia;
Alteraciones
inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad o las
autoinmunes; en estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que induce la
inflamación, que es la causa principal del daño tisular.
Evolución histórica
En
las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su
curación, los primeros escritos aparecían en papiros egipcios que datan del
3000 a.de C.
En
Grecia y Roma existen escritos de Celso, que identificaban 4 signos cardinales
de la inflamación. Posteriormente Virchow añadió el quinto signo.2
Actualmente
se pueden reconocer sus 5 signos cardinales, que son:
Tumefacción.
Aumento del líquido intersticial y formación de edema.
Rubor.
Enrojecimiento, debido principalmente a los fenómenos de aumento de presión por
vasodilatación.
Calor.
Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la vasodilatación y
al incremento del consumo local de oxígeno.
Dolor.
El dolor aparece como consecuencia de la liberación de sustancias capaces de
provocar la activación de los nociceptores, tales como las prostaglandinas.
Constituye el 1.er signo de la tétrada de Celsius. (Los 4 signos → Tétrada de
Celsius)
Pérdida
o disminución de la función. Llamado 5º signo de Virchow (función laesa).
En
1793, el cirujano escocés Hunter destacó algo que en la actualidad es
considerado obvio: "La inflamación no es una enfermedad, sino una
respuesta inespecífica que produce un efecto saludable en el organismo en que
tiene lugar".
El
patólogo Julius Cohnheim fue el primer investigador que utilizó el microscopio
para observar vasos sanguíneos inflamados en membranas finas y translúcidas,
como el mesenterio y la lengua de la rana. Tras la observación de las
alteraciones iniciales del flujo sanguíneo, el edema posterior al incremento de
la permeabilidad vascular, la migración leucocitaria. En 1867 demostró que la
emigración de los glóbulos blancos es el origen de la pus.3 La contribución de
Cohnheim fue fundamental para entender todo el proceso inflamatorio.
El biólogo
ruso Metchnikoff descubrió el proceso de la fagocitosis al observar la
ingestión de espinas de rosal por los amebocitos de las larvas de estrellas de
mar, y de bacterias por leucocitos de mamífero (1882); la conclusión de este
investigador fue que el objeto de la inflamación era el de hacer llegar las
células con capacidad fagocitaria a la zona de lesión para que fagocitaran a
los agentes infecciosos. No obstante, al poco tiempo quedó claro que tanto los
factores celulares (fagocitos) como los factores séricos (anticuerpos) eran
imprescindibles para la defensa frente a microorganismos, y como reconocimiento
por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quién desarrolló la teoría humoral)
compartieron el premio Nobel de Medicína en 1908.
A
estos nombres se debe añadir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante
experimentos sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableció
el concepto de que diversas substancias químicas inducidas localmente por el
estímulo de una lesión, como la histamina, son factores mediadores de las
alteraciones vasculares de la inflamación. Este concepto fundamental constituye
la base de los importantes descubrimientos de los mediadores químicos de la
inflamación y de la posibilidad de utilizar fármacos antiinflamatorios.
Lewis
llamó a los mediadores químicos de la inflamación "H1", y definió la
triple respuesta ante la agresión que consistía en:
Eritema central
Hinchazón
Eritema
periférico
Dependiendo
de las características temporales de la inflamación definimos dos tipos de
respuesta, inflamación aguda e inflamación crónica.
Inflamación aguda
La
fase aguda de la inflamación es sinónimo de reacción inmune innata. En la
inflamación aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinámicos,
alteración de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.4
Cambios hemodinámicos en el calibre y en
el flujo
Después
de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstricción arteriolar, se
produce vasodilatación e hiperemia activa (aumento de flujo sanguíneo en la
zona de la lesión), que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura.
Después se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo
por un aumento de la permeabilidad microvascular con extravasación de líquido y
aumento de la viscosidad sanguínea en los vasos de menor calibre, que es lo que
se denomina estasis (parálisis total del flujo). A medida que evoluciona la
estasis se produce la orientación periférica (marginación) de los leucocitos,
que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se dirigen al
intersticio.
Paso
por paso (solo de manera didáctica, ya que estos eventos ocurren
superponiéndose) se observa lo siguiente:
1-
Vasodilatacion arteriolar y capilar, que provoca la apertura de capilares y
venulas; inducida por la acción de diferentes mediadores sobre el músculo liso
vascular, principalmente histamina y óxido nítrico;
2-
Aumento de la velocidad del flujo sanguíneo (hiperemia) por las arteriolas, que
es la causa de la aparición de eritema (rojez) en el sitio de la inflamación;
3-
Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: salida de un exudado
inflamatorio hacia los tejidos extravasculares y aparición de edema
inflamatorio;
4-
Acumulación anormal y excesiva de sangre: la salida de líquido provoca un aumento
de la viscosidad de la sangre, lo cual aumenta la concentración de los glóbulos
rojos (congestión venosa);
5-
Disminución de la velocidad de la sangre en pequeños vasos (estasis sanguínea);
6-
Acumulación periférica de los leucocitos: marginación y pavimentación
leucocitaria;
7-
Al mismo tiempo, las células endoteliales son activadas por los mediadores de
la inflamación, expresando moléculas en sus membranas que favorecen la adhesión
de los leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutrófilos (PMN);
8-
Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macrófagos) desde los
vasos al intersticio: migración celular, con formación del infiltrado
inflamatorio. Se denomina Diapédesis.
Asimismo,
durante la fase de reparación que sigue a la inflamación aguda y durante la
inflamación crónica se produce un fenómeno de proliferación de vasos sanguíneos
denominado angiogénesis.
Alteración de la permeabilidad vascular
En
condiciones normales el endotelio no permite la salida de proteínas y el
intercambio se produce por pinocitosis. Durante la inflamación, se alteran las
bases morfológicas del endotelio por acción de los mediadores químicos,
produciéndose una alteración de las uniones celulares y las cargas negativas de
la membrana basal: Majno y Palade vieron aperturas entre las células que no se
encontraban rotas. Generalmente, este efecto se produce en las vénulas, pero si
es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasación por
rotura.
La
salida de líquidos, proteínas y células a partir de la sangre se denomina
exudación. Es importante distinguir los siguientes conceptos:4
un
exudado es un líquido extracelular que contiene alta concentración de proteínas
y restos celulares, muy denso; su presencia implica una reacción inflamatoria;
un
transudado, sin embargo, es un fluido con bajo contenido en proteínas (contiene
sobre todo albúmina); es un ultrafiltrado del plasma debido a la existencia de
una diferencia de presión osmótica o hidrostática a través de la pared de un
vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular ni proceso inflamatorio;
un
edema es un exceso de líquido en el tejido intersticial, que puede ser un
exudado o un transudado;
el
pus es un exudado purulento, un exudado inflamatorio rico en leucocitos (sobre
todo PMN), restos de células muertas y, en muchos casos, microbios.
El
aumento de la permeabilidad vascular se genera por varios mecanismos, que
pueden producirse simultáneamente:4
Contracción de las células endoteliales
Es
el mecanismo más común, desencadenado por diferentes mediadores, como la
histamina, la bradiquinina, los leucotrienos y la sustancia P, entre otros.
Estas sustancias provocan la contracción brusca, por fosforilacion oxidativa,
de los filamentos de actina y miosina de las células endoteliales que se
retraen, de forma que los espacios interendoteliales aumentan. Después el
citoesqueleto se reorganiza para mantener la contracción durante más tiempo.
Las sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de estas
aperturas.
Daño endotelial
La
necrosis de las células endoteliales provoca su separación de la pared del
vaso, creando de esta forma una apertura en el mismo. Puede producirse en
heridas severas, como quemaduras, o por la acción tóxica de microbios que
afectan directamente el endotelio. Los PMN que se adhieren a las células
endoteliales también pueden dañarlas. En este caso, la pérdida de líquido
continúa hasta que se forma un trombo o se repara el daño.
Aumento de la transcitosis
El
transporte de fluidos y proteínas a través de las propias células endoteliales
(y no entre ellas) puede realizarse mediante canales que se forman a partir de
vacuolas y vesículas no recubiertas interconectadas (denominado orgánulo
vesiculovacuolar). Parece que VEGF estimula el número y el tamaño de estos
canales.
Respuestas de los vasos linfáticos
En
condiciones normales, el sistema linfático filtra y controla las pequeñas
cantidades de líquido extravascular que se ha perdido en los capilares. Durante
la inflamación, la cantidad de líquido extracelular aumenta, y el sistema
linfático participa en la eliminación del edema. Asimismo, en este caso una
mayor cantidad de leucocitos, restos celulares y microbios pasa a la linfa.
Como ocurre con los vasos sanguíneos, los linfáticos también proliferan en los
procesos inflamatorios, para atender al incremento de la demanda. Puede ocurrir
que los vasos linfáticos se inflamen de forma secundaria (linfangitis), o que
se inflamen los ganglios (linfadenitis), a causa de la hiperplasia de los
folículos linfoides y al mayor número de linfocitos y macrófagos.
Modificaciones leucocitarias
Los
leucocitos fagocitan a los patógenos, destruyen a las bacterias y a los
microorganismos, y degradan el tejido necrótico, pero también pueden prolongar
la lesión tisular al liberar enzimas, mediadores químicos y especies reactivas
del oxígeno (ERO, o también ROS, por sus siglas en inglés; también denominados
radicales libres de oxígeno, RLO). Los dos grupos de leucocitos más importantes
en un proceso de inflamación son los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos
(PMN) y los macrófagos.4
El
tejido conjuntivo contiene macrófagos y mastocitos, que son células centinelas
capaces de reconocer la presencia de microbios, células muertas o cuerpos
extraños. Los macrófagos son los elementos principales en el inicio del proceso
de inflamación, ya que poseen receptores específicos capaces de reconocer
microbios y células muertas. Cuando reconocen estos elementos, los macrófagos
producen las citoquinas IL-1 y TNF-α, que desecadenan la inflamación
propiamente dicha actuando sobre las células endoteliales de los vasos
sanguíneos cercanos (sobre todo las vénulas post-capilares), para permitir la
migración transendotelial de los leucocitos.
Los
mastocitos reaccionan al estrés físico que se detecta en los tejidos (calor,
frío, presión) y producen los mediadores serotonina e histamina, que son
potentes agentes vasoactivos que actúan sobre la contracción y la permeabilidad
de los vasos, tanto arteriales como venosos.
Como
consecuencia de la activación de macrófagos y mastocitos, se produce la
liberación de los mediadores químicos de la inflamación. Estos mediadores
inducen vasodilatación en la zona afectada, lo que provoca la salida de líquido
de la sangre hacia los tejidos, generando un edema. Por esta razón, la
viscosidad de la sangre aumenta, debido al aumento de concentración de los
glóbulos rojos, lo que provoca un descenso en el flujo sanguíneo (estasis). En
estas condiciones hemodinámicas, los leucocitos se redistribuyen en posición
periférica, un fenómeno denominado marginación. A continuación, los leucocitos
ruedan sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios
con las células endoteliales, soltándose y volviéndose a unir. Finalmente, los
leucocitos se adhieren firmemente al endotelio, antes de iniciar la migración a
través de los capilares (ver el apartado "Diapédesis" de los
neutrófilos para un detalle molecular completo).
Los
leucocitos que han atravesado los capilares se dirigen hacia la zona afectada
por un proceso de quimiotaxis. Una vez allí, fagocitan los microbios y los
destruyen, generando la producción de pus. El pus será eliminado hacia el
exterior si la lesión está en contacto con el exterior, o generará un absceso
si la zona donde se ha formado el pus está en el interior de un órgano.
Una
vez eliminado el pus (bien de manera natural o por intervención quirúrgica en
caso de absceso), los macrófagos y los linfocitos proceden a la reparación del
tejido dañado por la inflamación aguda. El daño tisular está producido
generalmente por los PMN, que son muy numerosos y liberan enzimas hidrolíticas
y radicales libres que dañan los tejidos. La reparación se produce gracias a
los macrófagos, que estimulan a los fibroblastos a sintetizar colágeno y a las
células endoteliales a generar nuevos vasos, mediante la secreción de factores
de crecimiento. Sin embargo, la reparación es siempre incompleta, ya que no se
recupera la estructura original: las glándulas y los pelos de la zona no se
regeneran.
La
naturaleza de los leucocitos infiltrados varia según el momento de la respuesta
inflamatoria y el tipo de estímulo. En la mayor parte de los casos de
inflamación aguda, los neutrófilos (PMN) predominan durante las primeras 6-24h,
y luego son reemplazados por monocitos en 24-48h. La rápida aparición de los
PMN se debe a que son más abundantes en la sangre, responden más rápido a las
quimioquinas y se adhieren más fuertemente a las moléculas de adhesión que
aparecen en las células endoteliales activadas, como las selectinas E y P. Sin
embargo, después de entrar en los tejidos, los PMN tienen una vida media corta:
sufren apoptosis y desaparecen después de 24-48h. Los monocitos responden más
despacio, pero no solo sobreviven en los tejidos, sino que además proliferan y
dan lugar a los macrófagos, de manera que se convierten en la población
dominante en las reacciones inflamatorias crónicas. Sin embargo, en algunos
casos las poblaciones de leucocitos pueden variar: en infecciones por
Pseudomonas, los neutrófilos se reclutan de forma continua durante varios días,
y en infecciones virales, los linfocitos son los primeros en llegar, por
ejemplo.
Mediadores de la inflamación
Estos
mediadores son pequeñas moléculas que consisten en lípidos (prostaglandinas,
leucotrienos y tromboxano), aminoácidos modificados (histamina, serotonina) y
pequeñas proteínas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que
representan información específica destinada a las células capaces de utilizar
esta información gracias a la presencia de receptores específicos en su
membrana plasmática. Los mediadores de la inflamación son de origen plasmático
(sintetizados por el hígado) o celular.4
Metabolitos del ácido araquidónico
El
ácido araquidónico (AA) es un derivado del ácido graso esencial ácido linoleico,
con muchos enlaces dobles, que se encuentra normalmente esterificado en forma
de fosfolípido en las membranas celulares. El AA se libera por acción de las
fosfolipasas celulares, a partir de cualquier célula activada (plaquetas),
estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede
metabolizarse por dos vías:
las
ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan
intermediarios que, después de ser procesados por enzimas específicas, producen
las prostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrófagos y
células endoteliales, entre otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal
metabolito del AA generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de
tromboxano sintetasa, pero posee una prostaciclina sintetasa, y por tanto
genera prostaciclina (PGI2);
las
lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas.
Los
derivados del ácido araquidónico (también denominados eicosanoides) sirven como
señales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biológicos,
entre ellos la inflamación y la hemostasis. Sus efectos principales son:
prostaglandinas
(PGD2, PGE2): vasodilatación, dolor y fiebre;
prostaciclinas
(PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria;
tromboxanos
(TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria;
leucotrienos:
LTB4 es quimiotáctico y activador de los neutrófilos; los otros leucotrienos
son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad
vascular (mucho más potentes que la histamina);
lipoxinas:
vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN; estos metabolitos del AA
producen una disminución de la inflamación, por lo que intervienen en la
detención de la inflamación; a diferencia del resto de los derivados del AA,
necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrófilos producen
intermediarios de la síntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas
al interaccionar con los neutrófilos.
Aminas
vasoactivas: histamina y serotonina
Histamina
y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas así por su
importante acción sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en gránulos,
dentro de las células que los producen, por lo que son mediadores precoces de
la inflamación. El principal productor de histamina son los mastocitos, aunque
también se produce por los basófilos y las plaquetas. En el caso de los
mastocitos, la histamina se libera cuando estas células producen
desgranulación, en respuesta a diferentes tipos de estímulos:
daño
físico, como traumatismo, frío o calor;
unión
de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alérgicas;
unión
de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo
C3a, C5a);
proteínas
que inducen la liberación de histamina derivadas de leucocitos;
neuropéptidos
(por ejemplo, la sustancia P);
citoquinas
(IL-1, IL-8).
La
histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas. Es
el principal mediador del aumento transitorio inmediato de la permeabilidad
vascular, produciendo espacios interendoteliales en las vénulas que favorecen
la salida del exudado plasmático. Este efecto se realiza a través de receptores
H1 presentes en las células endoteliales.
La
serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Está
presente en las plaquetas y en ciertas células neuroendocrinas, por ejemplo en
el tracto gastrointestinal. La liberación de serotonina (e histamina) se activa
cuando las plaquetas se agregan en contacto con el colágeno, la trombina, ADP y
complejos antígeno-anticuerpo (ver Hemostasis para un mayor detalle sobre este
proceso).
Citoquinas
Las
citoquinas son pequeñas proteínas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio
de información entre las diferentes células durante el proceso de inflamación,
la hematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que
utilizan las células epiteliales para estimular su renovación son asimismo
citoquinas.
En
general, las citoquinas se pueden considerar como hormonas con un radio de
acción limitado, a excepción de IL-1 y TNF-α, que funcionan como verdaderas
hormonas, transmitiendo información a través de todo el organismo.
Las
citoquinas liberadas por los macrófagos durante la inflamación van a afectar a
las células endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y después los
fibroblastos y de nuevo las células endoteliales durante la fase de reparación.
La información emitida por una citoquina solo será recibida por aquellas
células que presenten receptores específicos para esa citoquina. Los mensajes
de las citoquinas son múltiples; los principales son:
la
proliferación (factores de crecimiento);
la
diferenciación;
la
migración (quimioquinas);
la
apoptosis (familia TNF);
acción
pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-α);
Algunos
mensajes muy importantes, como la estimulación de los linfocitos T, son
emitidos por muchas citoquinas. Esta redundancia asegura la transmisión de la
información.
Factor Activador de las Plaquetas
El
Factor Activador de las Plaquetas (PAF) es otro mediador derivado de
fosfolípidos. Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basófilos, PMN, monocitos,
macrófagos y células endoteliales. Sus acciones principales son:
agregación
de las plaquetas;
vasoconstricción
y broncoconstricción;
adhesión
leucocitaria al endotelio;
quimiotaxis;
degranulación
y estallido oxidativo;
activación
de la síntesis de eicosanoides.
Óxido nítrico
El
óxido nítrico (NO) es un gas producido en algunas neuronas del cerebro,
macrófagos y células endoteliales. Actúa de forma paracrina (acción y local)
sobre las células diana, a través de la inducción de GMPc, que inicia una serie
de sucesos intracelulares que provocan la relajación del músculo liso
(vasodilatación). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que solo
actúa sobre las células muy próximas al lugar de producción.
El
NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres
tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos
primeras son constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse
rápidamente aumentando los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS
se activa solamente cuando los macrófagos y otras células son activados por
citoquinas (como IFN-γ ) o productos microbianos.
Radicales Libres de Oxígeno (RLO)
Los
radicales libres de oxígeno son un tipo de especies reactivas del oxígeno (ERO,
o también ROS, por sus siglas en inglés). Estos radicales pueden liberarse al
medio extracelular por los leucocitos después de que hayan sido activados por
la presencia de microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o después de la
fagocitosis. Su producción depende de la activación del sistema NADPH oxidasa.
Las principales especies producidas intracelularmente son el anión superóxido
(O2~), el peróxido de hidrógeno H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). El anión
superóxido puede combinarse con el óxido nítrico para formar especies reactivas
del nitrógeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biológicos (ADN,
proteínas, lípidos...), bien arrancando electrones, arrancando átomos de
hidrógeno o adicionándose sobre los enlaces dobles: reaccionan como potentes
oxidantes. La consecuencia es, por tanto, la alteración y la posterior pérdida
de función de las moléculas afectadas.
La
liberación extracelular de éstas potentes sustancias a bajas concentraciones
activan quimiocinas, citoquinas y moléculas de adhesión leucocitaria
endotelial, amplificando la respuesta inflamatoria. Están implicados en las
siguientes respuestas inflamatorias:
daño
de las células endoteliales, que consecuentemente produce un aumento de la
permeabilidad vascular; cuando los PMN se adhieren al endotelio, si se activan,
pueden no solo liberar estos productos, sino inducir la producción de ERO en el
endotelio;
daño
a otras células, como glóbulos rojos o células del parénquima;
inactivación
de antiproteasas, como la α1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la
destrucción tisular; esto ocurre, por ejemplo, en el enfisema pulmonar;
El
plasma, los fluidos tisulares y las células poseen mecanismos antioxidantes
para protegerse de los radicales libres de oxígeno. Entre estos se encuentran:
la
enzima superóxido dismutasa, que convierte el anión superóxido en peróxido de
hidrógeno;
la
enzima catalasa, que detoxifica el peróxido de hidrógeno;
la
glutatión peroxidasa, otro potente detoxificador del H2O2;
el
ácido úrico,5 un potente antioxidante presente en el plasma en una
concentración mucho mayor que el ascorbato (vitamina C);
la
proteína ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero;
la
fracción plasmática libre de hierro de la proteína transferrina.
Además
existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que también
intervienen en la neutralización de ERO:
el
α-tocoferol (vitamina E), liposoluble, con capacidad de protección de las
membranas celulares;
los
carotenoides (como el β-caroteno) y los polifenoles (como el ácido cafeico y la
quercetina);
el
ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de regenerar los demás
antioxidantes, como el glutatión o el α-tocoferol.
Por
ello, el efecto negativo de los ERO se observa si se produce un desequilibrio
debido a una producción exagerada de estas sustancias o por una disminución de
los sistemas de defensa, enzimáticos y no enzimáticos.
Constituyentes de los lisosomas de los
leucocitos
Los
neutrófilos y los monocitos contienen gránulos lisosomiales necesarios para la
digestión de los materiales fagocitados. Si estos compuestos se vierten al
exterior, pueden amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tienen un efecto
destructor sobre los tejidos (elastasas, colagenasas, proteasas...). Para
contrarrestar su efecto, existen antiproteasas en el suero, fundamentalmente la
α1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la elastasa. Otra antiproteasa
importante es la α2-macroglobulina.
Neuropéptidos
Los
neuropéptidos son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y varios
tipos de leucocitos, y juegan un papel en la propagación de la respuesta
inflamatoria. Entre ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina A,
pertenecientes a la familia de los taquininos y producidos en el SNC y
periférico. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son ricos en fibras que
contienen sustancia P. Esta tiene muchas funciones: transmisión de las señales
dolorosas, regulación de la presión sanguínea, estimulación de la secreción de
las células endocrinas y aumento de la permeabilidad vascular.
Mediadores derivados de proteínas
plasmáticas
Una
gran variedad de fenómenos en la respuesta inflamatoria están mediados por
proteínas plasmáticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:
el
sistema del complemento: las proteínas de este sistema están presentes en el
plasma en forma inactiva, y cuando se activan se convierten en enzimas
proteolíticas que degradan otras proteínas del complemento, formando una
cascada; los elementos que participan en el proceso inflamatorio son C3a, C5a y
en menor medida C4a, denominadas anafilotoxinas, que estimulan la liberación de
histamina por los mastocitos, y por lo tanto producen vasodilatación; C5a
además tiene capacidad quimiotáctica y activa la lipooxigenasa, generando
leucotrienos;
la
coagulación; la inflamación aumenta la producción de algunos factores de la
coagulación y convierte al endotelio en trombogénico; en contrapartida, la
trombina promueve la inflamación mediante la activación de receptores
denominados PAR (protease-activated receptors), que activan diferentes
respuestas: movilización de selectina-P, producción de quimioquinas y
citoquinas, expresión de receptores para integrinas en el endotelio, inducción
de la COX-2 y producción de prostaglandinas, producción de NO y PAF, y cambios
en la forma endotelial. Como la coagulación y la inflamación pueden iniciar un
círculo vicioso de amplificación, la interferencia con la coagulación puede ser
una estrategia terapéutica en algunas patologías para reducir la inflamación;
las
quininas son péptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmáticas,
denominadas quininógenos, por la acción de enzimas específicas denominadas
calicreínas; el sistema de quininas está íntimamente ligado a la coagulación:
la forma activa del factor XII, FXIIa, convierte la precalicreína del plasma en
calicreína, que corta una proteína del plasma de alto peso molecular para
generar bradiquinina. La bradiquinina aumenta la permeabilidad vascular y causa
contracción del músculo liso, dilatación de los vasos y dolor, efectos
similares a los de la histamina. Por otro lado, la calicreína tiene efecto
quimiotáctico, convierte C5 del sistema del complemento en C5a (también
quimiotáctico) y convierte el plasminógeno en plasmina para degradar el coágulo
secundario.
De
estos tres sistemas, probablemente los mediadores de la inflamación más
importantes in vivo son bradiquinina, C3a, C5a y trombina.
Efectos generales de la inflamación
Las
citoquinas IL-1 y TNF-α producidas por los macrófagos funcionan como
"hormonas" de la inflamación, y actúan sobre el conjunto del
organismo para movilizar todos los recursos disponibles para luchar contra el
agente infeccioso. En particular, su acción sobre el centro de la fiebre
permite elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana.
Su acción sobre el hígado permite aumentar la síntesis de las proteínas de fase
aguda, que son también antibacterianas (sistema del complemento, proteína C
reactiva). La movilización de los PMN a partir de la médula ósea y su
activación son efectos decisivos, así como la activación de los fibroblastos
durante la fase reparadora.
Detención de la respuesta inflamatoria
aguda
Puesto
que este potente proceso de defensa puede producir daños importantes en los tejidos
del huésped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la
inflamación desaparece simplemente porque los mediadores se producen en
estallidos rápidos, solo mientras persiste el estímulo, tienen vidas medias
cortas, y son degradados tras su liberación. Los neutrófilos también tienen una
vida media corta y mueren por apoptosis unas pocas horas después de dejar la
sangre. Además, durante el desarrollo del proceso inflamatorio se disparan unas
serie de señales de STOP que sirven para terminar la reacción de forma activa:4
cambio
en el tipo de metabolitos producidos a partir del ácido araquidónico, cambiando
los leucotrienos pro-inflamatorios por las lipoxinas antiinflamatorias;
los
macrófagos y otras células liberan citoquinas antiinflamatorias, como TGF-β e
IL-10;
producción
de mediadores lípidicos antiinflamatorios (como resolvinas y protectinas),
derivados de ácidos grasos poliinsaturados;
generación
de impulsos nerviosos (descargas colinérgicas) que inhiben la producción de TFN
por los macrófagos.
Inflamación crónica
Cuando
la inflamación se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o meses), se
habla de inflamación crónica, en la que coexisten el daño tisular y los
intentos de reparación, en diversas combinaciones.4 Puede producirse por
mantenimiento de la inflamación aguda (si no se resuelve la causa), o bien
empezar de manera progresiva y poco evidente, sin las manifestaciones de la
inflamación aguda. Este segundo caso es el responsable del daño tisular de
algunas de las enfermedades humanas más invalidantes, como la artritis
reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Además,
es importante en el desarrollo del cáncer y en enfermedades que anteriormente
se consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer.
En
caso de no resolución se drenan también las bacterias y se extiende la
infección por vía linfática: linfangitis (inflamación de los vasos linfáticos)
y linfadenitis (inflamación de los ganglios linfáticos).
Causas
Entre
las causas de la inflamación crónica se pueden distinguir:
Infecciones
persistentes
En
el caso de microbios difíciles de erradicar, como micobacterias, ciertos
hongos, virus y parásitos. Pueden dar lugar a la formación de granulomas.
Enfermedades mediadas por el sistema
inmune
En
algunas enfermedades en las que la respuesta inmunitaria se produce de manera
exagerada o inapropiada en relación al agente desencadenante, la inflamación
crónica juega un papel importante en el aspecto patológico de las mismas. En
estos casos, como la respuesta inmune está sobredimensionada, no produce
beneficio, sino daño. Por ejemplo:
en
las enfermedades autoinmunes, el sistema inmune de un individuo produce
anticuerpos contra sus propios tejidos, provocando una reacción inmune continua
que resulta en inflamación crónica y daño de los tejidos; es el caso de la
artritis reumatoide y la esclerosis múltiple;
en
otros casos, se produce una respuesta inmune exagerada frente a microbios, como
en la enfermedad de Crohn, en la que se produce una reacción frente a las
bacterias intestinales;
en
las reacciones alérgicas, se produce una respuesta desproporcionada a agentes
ambientales comunes, como en el asma bronquial.
En
este tipo de enfermedades, se suelen producir brotes repetidos de inflamación,
por lo que se pueden observar características mixtas de la inflamación aguda y
crónica.
Exposición prolongada a agentes tóxicos
Dichos
agentes pueden ser:
exógenos,
como el polvo de sílice, un material inerte y no degradable, que inhalado por
periodos prolongados puede producir la enfermedad inflamatoria de los pulmones
conocida como silicosis;
endógenos:
la acumulación de lípidos endógenos tóxicos (véase también LDL) en los vasos
sanguíneos produce una inflamación crónica de los mismos, causando aterosclerosis.
Características
Mientras
que la inflamación aguda se caracteriza por la aparición de cambios vasculares,
edema e infiltración de neutrófilos, la inflamación crónica presenta las
siguientes características distintivas:
infiltración
con células mononucleares: macrófagos, linfocitos y células plasmáticas;
destrucción
de tejidos, debido a la persistencia del agente o de las células inflamatorias;
intentos
de reconstrucción, reemplazando el tejido dañado con tejido conectivo, con
proliferación de vasos (angiogénesis) y, sobre todo, fibrosis.
Además
de los infiltrados celulares, en la inflamación crónica es muy importante el
crecimiento de vasos sanguíneos (angiogénesis) y linfáticos, estimulado por
factores de crecimiento como VEGF, producidos por macrófagos y células
endoteliales.
Células implicadas en la inflamación
crónica
Macrófagos
Los
macrófagos son el tipo celular dominante en la inflamación crónica. Son uno de
los componentes del sistema fagocítico mononuclear, también denominado sistema
retículo-endotelial, que está formado por células originadas en la médula ósea.
Los macrófagos son células residentes en los tejidos, que se originan a partir
de los monocitos del plasma. Sin embargo, mientras que los monocitos tienen una
vida media corta (1 día), los macrófagos tisulares sobreviven durante meses o
años. Según el tejido en el que se encuentran, los macrófagos tisulares reciben
nombres diferentes: por ejemplo, los histiocitos del tejido conjuntivo, las
células de Kupffer del hígado, las células de Langerhans de la epidermis, los
osteoclastos del tejido óseo, la microglía del SNC o los macrófagos alveolares
del pulmón. Los macrófagos tisulares son células centinela, conjuntamente con
los mastocitos, ya que presentan receptores específicos capaces de detectar
agentes infecciosos, como los receptores de tipo Toll. La unión de estos
receptores a sus ligandos produce la activación de los macrófagos, proceso que
puede inducirse además por la presencia de citoquinas como el interferón-γ
(IFN-γ), una molécula segregada por los linfocitos T activados y por las
células NK.
Los
productos de los macrófagos activados eliminan microbios e inician el proceso
de reparación tisular, y son los responsables de la mayor parte de los daños
tisulares en la inflamación crónica. Entre estos productos, podemos destacar
las especies reactivas del oxígeno (ERO) y del nitrógeno, así como las enzimas
lisosomales, citoquinas, factores de crecimiento y otros mediadores de la
inflamación. Algunos de estos productos, como los radicales libres, son tóxicos
y destruyen tanto los microbios como los tejidos; otros atraen otros tipos
celulares o inducen la producción de colágeno por parte de los fibroblastos o
la angiogénesis. De hecho, podrían existir dos poblaciones diferentes de macrófagos
activados, en función del tipo de activación que hayan sufrido:
activación
por microbios o IFN-γ: producción de sustancias inflamatorias, dañinas para los
tejidos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas, factores de coagulación, metabolitos
del ácido araquidónico);
activación
por IL-4 y otras citoquinas: producción de sustancias mediadoras de la
reparación tisular (factores de crecimiento, citoquinas fibrogénicas, factores
angiogénicos como FGF...).
La
artillería destructiva a disposición de los macrófagos les convierte en unos
eficaces combatientes en la lucha contra la invasión por agentes patógenos,
pero se convierte en un arma temible de doble filo cuando se dirige hacia los
propios tejidos. Por ello, la destrucción de tejidos es un elemento característico
de la inflamación crónica, ya que a diferencia de la inflamación aguda, en la
que los macrófagos desaparecen cuando se elimina la causa (mueren o entran en
las vías linfáticas), en la inflamación crónica los macrófagos se acumulan,
aumentando los daños colaterales.
Linfocitos
Los
linfocitos son células que se movilizan en la respuesta específica del sistema
inmune, activándose con el objetivo de producir anticuerpos y células capaces
de identificar y destruir el microbio patógeno. Los macrófagos segregan
citoquinas (sobre todo TNF e IL-1) y quimioquinas capaces de reclutar
leucocitos a partir de la sangre y movilizarlos hacia la zona afectada. Las
interacciones entre linfocitos y macrófagos son bidireccionales, ya que los
macrófagos reclutan y activan linfocitos, y estos a su vez segregan citoquinas
(sobre todo IFN-γ) con una potente capacidad de activar macrófagos. De manera
que una vez que los linfocitos entran en acción, la inflamación tiende a
agravarse, convirtiéndose en crónica y severa.
Células plasmáticas
Las
células plasmáticas se diferencian a partir de los linfocitos B activados. Su
función consiste en la producción de grandes cantidades de anticuerpos
dirigidos contra el microbio patógeno, o en ocasiones contra antígenos
endógenos (en las enfermedades autoinmunes). En algunos pacientes con
inflamación crónica (como la artritis reumatoide), las células plasmáticas,
linfocitos y células presentadoras de antígenos se acumulan en nódulos
similares a los ganglios linfáticos, que contienen incluso centros germinales
bien definidos. Estos nódulos se denominan órganos linfoides terciarios.
Eosinófilos
Los
eosinófilos son abundantes en reacciones inflamatorias mediadas por IgE y en
infecciones por parásitos. Estos leucocitos tienen gránulos que contienen la
proteína básica principal, una proteína catiónica muy básica que es tóxica
tanto para los parásitos como para los tejidos. Tienen por ello un papel
importante en la destrucción de tejidos en reacciones inmunes, como las
alergias.
Mastocitos
Los
mastocitos, como los macrófagos, son células centinelas ampliamente
distribuidas por los tejidos, que reaccionan al estrés físico (calor, frío,
presión), y participan tanto en la inflamación aguda como en la crónica. En sus
membranas tienen receptores para IgE, que en reacciones de hipersensibilidad
inmediata, estimulan la degranulación, liberando mediadores como histamina y
prostaglandinas. Este tipo de reacción ocurre en las reacciones alérgicas,
pudiendo llegar a producir un choque anafiláctico. En la inflamación crónica,
como presentan una gran variedad de mediadores, pueden promover o limitar la
inflamación, en función de las circunstancias.
Neutrófilos
Aunque
los neutrófilos (PMN) son característicos de la inflamación aguda, en muchos
casos de inflamación crónica puede detectarse la presencia de PMN durante
meses, bien debido a la persistencia de la infección o de mediadores producidos
por los linfocitos. Esto ocurre por ejemplo en la osteomielitis (infección
bacteriana crónica del hueso) o en el daño crónico de los pulmones inducido por
el humo del tabaco y otros irritantes.
Inflamación granulomatosa
Es
un patrón característico de inflamación crónica que solo se encuentra en
algunos casos bien definidos de inflamación crónica. Un granuloma es un intento
celular de aislar un cuerpo extraño que no puede ser fagocitado. Normalmente se
produce una fuerte activación de linfocitos T, que induce a su vez la
activación intensa de los macrófagos. Como resultado de esta activación, se
producen los granulomas, que son focos de inflamación crónica, en los que el
agente patógeno está en el centro, rodeado por macrófagos transformados en
células pseudo-epiteliales, rodeados por leucocitos mononucleares, sobre todo
linfocitos y en ocasiones células plasmáticas. El prototipo de enfermedad
granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas pueden identificarse en
otras enfermedades, como la sífilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra o la
enfermedad de Crohn. Se pueden detectar dos tipos fundamentales de granulomas:
Por
cuerpo extraño: generados por materiales externos relativamene inertes, como el
talco (asociado con el abuso intravenoso de drogas), suturas u otros materiales
que no se fagocitan fácilmente; frecuentemente debido al uso de prótesis,
material quirúrgico, sílice, berilio...
Inmunitario:
inducido por una variedad de agentes capaces de inducir una respuesta inmune
mediada por células, cuando el agente patógeno es difícilmente degradable.
El
granuloma puede ir asociado a:
Necrosis.
Caseosa:
producida por micobacterias.
Abscesificada:
en la enfermedad por arañazo de gato, infecciones por bartonella...
Fibrosis:
que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.
Linfocitos
y células plasmáticas: rodeándolo.
Otros
granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).
Cuando
existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina
sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmón, ganglios
linfáticos, piel, conjuntiva, riñón... Otras veces se puede formar un espacio
con gas; también pueden aparecer cristales de ácido úrico, que se depositan
formando el granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza
por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo
diferencia de la sarcoidosis. Sin embargo, hay tantas presentaciones atípicas
de granulomas que siempre es necesario identificar el agente patógeno por otros
métodos: tinciones específicas, cultivos celulares, técnicas moleculares (como
la técnica de Reacción en cadena de la polimerasa o PCR) o estudios
serológicos.
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